Por encargo del Papa Sixto IV, la antigua Cappella Magna —restaurada entre 1473 y 1481— fue adornada por los maestros Botticelli, Pinturicchio, Ghirlandaio, Rosselli y Signorelli, quienes realizaron dos series de frescos en los costados —sobre la vida Moisés y Jesús—, por encima de las cortinas pintadas que también fueron reproducidas para la exhibición itinerante de esta capilla que, vista desde fuera, se asemeja a un arca bíblica.

Para 1508, en pleno proceso de colonización americana, el papa Julio II recurrió al florentino Miguel Ángel, quien antes de pintor de frescos era un escultor dotado, gran conocedor del cuerpo humano.

A diferencia de sus antecesores, cuyas representaciones apelaban más a lo local —a lo netamente euroasiático—, Miguel Ángel modificó la bóveda celeste y estrellada de la capilla por nueve escenas que englobaran a todos los seres de la tierra; desde La Creación de Adán y Eva hasta la Caída del Hombre y La Embriaguez de Noé, todas historias del Génesis.